Contoh Interaksi Farmakokinetik Pada Distribusi

          Lagi-lagi saya bikin postingan sesuai dengan tugas kampus yang lagi sibuk-sibuk saya kerjakan... (xixixixi) Kali ini tentang interaksi obat, tepatnya interaksi farmakokinetik pada distribusi. Berikut contohnya... Smoga bermanfaat ^^

 

INTERAKSI ANTARA WARFARIN DAN ASAM MEFENAMAT

Setelah mengonsumsi asam mefenamat 500 mg empat kali sehari selama seminggu artinya konsentrasi protrombin dari 12 subyek sehat stabil pada warfarin turun sekitar 3,5%. Hematuria mikroskopis terlihat pada  3 dari mereka, tetapi perdarahan tidak jelas. Konsentrasi protrombinnya 15 sampai 25% dari normal, baik diterima dalam range antikoagulan. (1)

Mekanisme
            Asam mefenamat dapat menggantikan warfarin dari ikatan protein plasma dan secara in vitro telah menunjukkan bahwa konsentrasi terapeutik (setara dengan 4 g sehari) dapat meningkatkan pelepasan ikatan dan konsentrasi warfarin aktif dengan 140-340%, tapi mekanisme interaksi ini sendiri hanya akan memiliki efek sementara. (1)

Asam mefenamat (ikatan proteinnya sangat kuat) sehingga menggeser warfarin (ikatan proteinnya kurang kuat dibandingkan dengan asam mefenamat) dari ikatan plasma sehingga dapat meningkatkan toksisitas warfarin, sehingga bisa terjadi perdarahan. (2)

INTERAKSI ANTARA FENITOIN DAN VALPROAT

Valproat mengikat protein dengan kuat sehingga menggeser fenitoin yang memiliki ikatan protein yang kurang dibandingkan dengan valproat, sehingga toksisitas fenitoin meningkat. (2)

Penggunaan bersamaan fenitoin dan valproate merupakan hal yang  umum dan biasanya lancar. Awalnya jumlah serum kadar fenitoin dapat jatuh, tapi ini diimbangi oleh kenaikan tingkat bebas (dan aktif) fenitoin, yang mungkin sangat jarang menyebabkan beberapa keracunan. Setelah terus menerus menggunakan fenitoin tingkat serum total meningkat sekali lagi, dan ada mungkin dipertahankan peningkatan tingkat fenitoin bebas. Beberapa bukti yang sangat terbatas untuk menunjukkan bahwa penggunaan bersama mungkin meningkatkan terjadinya hepatotoksisitas valproate. (1)

Bukti Klinis

A.   Konsentrasi Fenitoin

Sejumlah laporan jelas menunjukkan bahwa kadar serum total fenitoin menurun selama penggunaan awal bersamaan dengan valproate, sedangkan konsentrasi bebas fenitoin meningkat. Dalam satu laporan tercatat bahwa dalam waktu 4 sampai 7 hari kadar serum total fenitoin menurun dari 19,4 menjadi 14,6 mg/mL. Sebuah studi melaporkan lebih dari setahun pada 8 pasien yang memakai fenitoin dan valproate menemukan bahwa pada akhir minggu ke-8 kadar serum total fenitoin dari 6 di antaranya telah jatuh hampir sebanyak 50%, tetapi telah kembali ke kadar normalnya semua , kecuali satu pasien di tahun terakhir. Hasil yang sama ditemukan pada studi di lain. Namun, pada penelitian lebih lanjut, beberapa pasien mengalami peningkatan yang berkelanjutan dalam fraksi bebas fenitoin. Analisis regresi lain menunjukkan bahwa valproate meningkatkan  fraksi bebas fenitoin. Pasien sesekali mungkin memiliki gejala toksisitas fenitoin dan dosis mungkin perlu diturunkan. Keadaan mengigau dan frekuensi kejang meningkat terlihat pada satu pasien yang menggunakan valproat dan fenitoin. (1)

B.   Kadar Valproat

Kadar valproat diturunkan dengan adanya fenitoin. Kadar valproat meningkat sebesar 30 sampai 200% ketika fenitoin dihentikan pada 12
pasien yang memakai kedua obat tersebut, dengan mengikuti penurunan dosis pada 6 pasien. Pada pasien ini, tidak ada perubahan pengendalian kejang ketika fenitoin dihentikan. (1)

C.   Hepatotoksisitas

Studi epidemiologis menunjukkan bahwa risiko hepatotoksisitas fatal  lebih tinggi bila valproat diberikan sebagai politerapi dengan  penginduksi enzim seperti fenitoin daripada saat diberikan sebagai monoterapi, terutama pada bayi. Terutama enzim hati ditingkatkan dengan penggunaan bersama valproat, fenobarbital dan fenitoin. (1)

Mekanisme

Permulaan tampak jatuhnya secara total kadar serum total fenitoin, untuk hasil dari perpindahan fenitoin dari tempat pengikatan protein dengan valproat, sejauh yang tunduk pada variasi diurnal pada kadar valproat. Ini memungkinkan lebih dari obat yang tidak terikat untuk  dapat dimetabolisme oleh hati dan kadar total fenitoin menurun. Setelah beberapa minggu metabolisme fenitoin yang dihambat oleh valproate dan kadar fenitoin meningkat. Hal ini dapat mengakibatkan peningkatan berkelanjutan kadar fenitoin bebas (aktif). Fenitoin menurunkan kadar valproat, karena fenitoin merupakan penginduksi enzimnya, yang mungkin juga meningkatkan pembentukan kecil tapi metabolit hepatotoksik dari valproat (2-propil-4-pentenoic acid atau 4-ena-VPA). (1)

Pentingnya dan manajemen

Penggunaan obat secara bersama merupakan hal umum dan biasanya menguntungkan, itu efek samping dari interaksi antara obat-obatan biasanya yang penting praktis hanya sedikit. Namun, hasilnya harus masih dipantau. Beberapa pasien mungkin mengalami toksisitas ringan jika diawali dengan valproat, tetapi kebanyakan pasien menggunakan fenitoin tidak perlu dosis yang berubah. Selama beberapa minggu pertama jumlah kadar fenitoin serum dapat jatuh
sebesar 20 sampai 50%, tetapi biasanya tidak ada peningkatan dosis diperlukan, karena diimbangi oleh peningkatan tingkat bebas (aktif) tingkat fenitoin. Pada periode berikutnya, kadar fenitoin total dapat meningkat kembali. Hal ini mungkin mengakibatkan kenaikan berkelanjutan pada kadar fenitoin bebas. Ketika memantau penggunaan bersama merupakan  hal yang penting untuk dipahami sepenuhnya
implikasi perubahan 'total' dan 'bebas' atau 'tidak terikat' konsentrasi serum fenitoin. Dimana pemantauan konsentrasi fenitoin bebas tidak tersedia, berbagai nomogram telah dirancang untuk memprediksi konsentrasi fenitoin terikat selama penggunaan valproate. Perlu diingat bukti bahwa kejadian toksisitas hati yang diinduksi valproate mungkin
meningkat, terutama pada bayi. (1)

DAFTAR ISI

1.    Baxter, K. Stockley’s Drug Interactions. Eight Edition. Pharmaceutical Press. London. 2008. pp. 430, 568.

2.    Tanu, I. Farmakologi dan Terapi. Edisi 4. Bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. Jakarta. 1995. pp. 803.